文献速递：CPX4-铁死亡轴在调节滤泡辅助T细胞稳态中的核心作用

近日，华中科技大学同济医院刘争教授团队、昆士兰大学余迪教授团队联合复旦大学华山医院张文宏教授团队、上海交通大学仁济医院沈南教授团队等共同合作完成首个具有创新性和原创性重大研究成果，其阐明了硒蛋白GPX4特异性调控滤泡辅助性T（TFH）细胞稳态的新机制，并首次证实补硒可显著上调T细胞内GPX4水平促进TFH细胞功能，进而促进健康人群接种疫苗后的抗体分泌水平，提高疫苗免疫作用。相关研究成果已发表在国际顶级免疫学期刊《Nature Immunology》（自然杂志子刊，IF：25.606，JCR 1区）。

图1｜国际知名期刊《Nature Immunology》（IF:25.606，JCR1区）

目前，预防病毒感染最有效的手段之一就是疫苗接种，其核心机制是通过诱导T_FH细胞介导体液免疫应答，进一步产生保护性抗体及免疫记忆。但是，如何通过干预T_FH细胞介导的体液免疫应答，提高疫苗的免疫保护力，一直都是科学家们努力探索的方向。

然而目前临床上仍无有效方法调控T_FH细胞，究其原因，在于维持T_FH细胞的稳态机制尚不明确。因此，明确T_FH细胞分化及死亡机制，是开发新型疫苗和提高疫苗保护力的关键。

2017年，研究团队初步发现人体可以通过补充硒元素特异性激活T_FH细胞功能，且对其他T细胞亚群无显著性影响。这个有趣的发现提示研究者：硒元素与T_FH细胞亚群存在某种神秘的关联，可能是解密硒调控免疫功能的关键突破点。

研究者在进一步研究后发现，T_FH细胞存在一种不同于其他T细胞亚群的新型细胞程序性死亡方式-铁死亡（ferroptosis）。其中，TCR （T细胞抗原受体）和PD-1/L1共同作用是诱发T_FH细胞内脂质ROS水平显著上升、从而发生铁死亡的关键因素。

▲铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽过氧化物酶4-GPX4）的表达量的降低。

另外，研究证实，硒蛋白GPX4是清除生物膜上脂质ROS的主要蛋白酶，是铁死亡至关重要的调节因素。研究者在T细胞特异性缺失GPX4小鼠模型中发现，GPX4缺陷小鼠体内T_FH细胞数量和比例均显著低于正常小鼠，导致B细胞功能缺陷，无法产生高亲和力保护性抗体。

但是，通过补充硒元素能有效提高T细胞内GPX4水平。基于对机制的研究，研究者设计了一项补硒干预人群疫苗接种效果的临床试验。60名健康成年志愿者被随机分成补硒组（30天的补硒（200 μg硒/天））和对照组（正常饮食），然后，所有志愿者接种当季流感疫苗。研究人员发现补硒组志愿者的免疫细胞中的GPX4水平显著上调，会进一步激活T_FH细胞功能，并显著促进了疫苗接种后的中和抗体滴度。